Diagnostische Studie
Was sind klinische Diagnostik-Studien?
Planung von diagnostischen Studien
Diagnostikstudien dienen der Untersuchung, Evaluierung, Bewertung diagnostischer Verfahren in der Medizin, wobei die diagnostische Güte, in der Regel ausgedrückt als Sensitivität und Spezifität, Gegenstand des Interesses ist. Gegenwärtig rücken auch die Effekte bzw. die Konsequenzen der Diagnose in den Fokus: Welche Wirksamkeit hat eine aufgrund des diagnostischen Tests gewählte Therapie? Gerade die Kostenträger haben diesen Aspekt im Blick.
Bei Diagnosestudien handelt es sich aus zweierlei Gründen um eine besonders interessante und anspruchsvolle Art klinischer Studien. Das verwundert zunächst, geht es doch letztendlich nur um die Auswertung einer Vierfeldertafel, in der zwei wahre Zustände des Patienten (Referenzstandard: krank: D+, nicht krank: D-) zwei Ergebnissen des diagnostischen Tests (Testergebnis: test positiv: T+, test negativ: T-) gegenübergestellt werden. Dass die Planung und Analyse klinischer Diagnosestudien komplexer sein muss, wird deutlich, wenn man sich die Checkliste des STARD-statements
(Standards for the Reporting of Diagnostics Accuracy studies) vor Augen führt. Obwohl eigentlich für die Publikation gedacht, ist es hilfreich, die Checkliste bereits bei der Planung berücksichtigen. Dies hilft, die richtigen Studienziele und die richtige Studienpopulation festzulegen, Verzerrungen zu vermeiden, die Messqualität geeignet zu adressieren, und die richtigen Schlussfolgerungen zu ziehen.
Das interessante dieser Studienart ist zunächst die Planungsseite. Es kommt darauf an, (i) den beabsichtigten Gebrauch (intended use), (ii) die klinische Anwendungssituation und (iii) die Stelle im diagnostischen Pfad richtig abzubilden. Dies ist schwieriger als gedacht; insbesondere bei der Entwicklung neuer Diagnostika zeigt sich, dass diese Gesichtspunkte bei der Entwicklung mitunter vernachlässigt wurden.
Diagnostische Studien teilen sich in verschiedene Phasen ein. Hier hat sich die Phaseneinteilung nach Köbberling et al. sehr bewährt, siehe dieser Link.
Verzerrungen in diagnostischen Studien
Ein zweiter wichtiger Punkt sind die Verzerrungen, die bei der Durchführung und Analyse von Diagnostik-Studien drohen. Im Vordergrund steht hierbei der Spektrums-Bias. Im Falle eines case-control-designs, d. h. der Rekrutierung von Patienten anhand ihres Erkrankungsstatus', kommt es zu einem unbeabsichtigten Ausschluss "unklarer" Fälle, d. h. die Einbeziehung nur "klarer" Fälle, und damit zur Unterrepräsentation leichter Erkrankungsfälle, niedriger Erkrankungsstadien und "Grauzonen"-Fälle. Bei den Nichterkrankten wird eine Verzerrung hin zu Gesünderen, Jüngeren sowie Patienten/Probanten ohne altersgemäße Begleiterkrankungen zu verzeichnen sein. In der Konsequenz wird die Anwendungssituation nicht richtig abgebildet und die diagnostische Güte des Verfahrens überschätzt (!). Im Extremfall wird die Nichterkrankungsgruppe falsch gewählt: Ist es die Absicht, ein Diagnostikum zur Unterscheidung zwischen zwei Krankheitszuständen (z. B. bei Vorliegen von Symptomen zur Unterscheidung Tumor vs. Entzündung) einzusetzen, dann sollte in der Studie keine Untersuchung "krank" vs. "gesund" vorgenommen werden.
Die ungenügende Adressierung der Auswahl geeigneter Studienpopulationen und von deren Zusammensetzung ist die Ursache für das Scheitern vieler zunächst aussichtsreich erscheinender Biomarker. Ausweg ist die Durchführung der Studie als Kohortenstudie, als Einschlusskriterium ist die benötigte Diagnose bei unbekanntem Krankheitsstatus zu verwenden.
Verzerrungen sind weiterhin häufig mit dem Referenzstandard, d. h. der Festlegung der Gruppenzugehörigkeit (D+, D-) eines Patienten, verbunden. Der Referenzstandard kann z. B. selbst nur eine eingeschränkte diagnostische Güte aufweisen. Oder er wird für die Gruppen D+ und D- auf unterschiedliche Weise und dadurch ggf. mit unterschiedlicher Qualität bestimmt.
Weitere Quellen von Verzerrungen können die unzureichende Verblindung von Test und Referenzstandard sein. Bei der Durchführung der Tests sollten die Ergebnisse des jeweils anderen Tests unbekannt sein. Dieses Problem tritt insbesondere beim sogenannten Nachtesten auf, der Kontrolle von FP oder FN -Resultaten, vgl. auch dieser Link.
ACOMED statistik hat sich auf die Planung, Durchführung, Analyse und Auswertung von Diagnostikstudien spezialisiert. Sprechen Sie uns an, wenn Sie biometrische Unterstützung der der Planung Analyse benötigen.
