VBA-Programmierung
VBA-Programmierung für Auswertetools im Labor
ACOMED statistik arbeitet für Labors der klinischen Forschung in der Pharmaindustrie, von IvD Herstellern sowie der Laboratoriumsmedizin. Neben statistischen Planungen und Analysen besteht mitunter im Rahmen von Routineauswertungen der Bedarf an Tools für Einzelplatzlösungen mit dem Bedienkomfort von Excel, der statistischen Methodenvielfalt von R und der Validierungstiefe der FDA. ACOMED statistik bietet hier individuelle Softwarelösungen in MS Excel (VBA-Programmierung, ggf. mit Einbindung von Programmen in R) an.
Wie die beiden Beispiele zeigen, entstehen die Tools meist im Zusammenhang mit Entwicklungsarbeiten bzgl. der statistischen Methodik.
Diese Excel-Lösungen werden in Abhängigkeit von den Anforderungen des Auftraggebers umfangreich validiert (z. B. Doppelprogrammierung, Parallelprogrammierung in SAS, Überprüfung an Beispielen unter teilweise Einbeziehung ungünstiger Konstellationen, u.v.a.m.).
Es sei darauf hingewiesen, dass es sich um zeit- und kostenaufwendige Projekte handelt. Die Spezifikation erfolgte gemeinsam mit dem Auftraggeber. Dieser interaktive Prozess erfordert eine Flexibilität auf beiden Seiten, wie sie in der Regel in langjährigen, guten Geschäftsbeziehungen gegeben ist.
Beispiel: Auswertung Präzisions-Experiment gemäß CLSI EP05 für Multiparameterassay für IvD-Hersteller
Aufgabenstellung:
Für einen Multiparameterassay mit ca. 20 Parametern soll ein Präzisionsexperiment entspr. CLSI EP05 mit den Faktoren Tag und Lot an Patientenproben durchgeführt werden. Aus diesem Experiment soll die Wiederholbarkeit sowie die between-lot- und die between-day Präzision für jeden Parameter bestimmt werden. Es steht nur begrenztes Probenmaterial je Patient zur Verfügung . Zudem ist die Konzentration je Messparameter nicht kontrollierbar.
Methodische Lösung:
Das Experiment wird an vielen Proben durchgeführt, wobei Messergebnisse über 3 Tage mit 3 Lots in 3 Replikaten erzeugt vorliegen werden. Bei der Probenauswahl wird kontrolliert, ob die Messbereiche für alle Parameter jeweils abgedeckt sind. Die Präzisionsergebnisse werden über die Proben (statistisch) gepoolt. Die Zahl der notwendigen Proben wird in Simulationen ermittelt. Voraussetzung für das (statistische) Poolen der Ergebnisse ist allerdings eine Varianzenhomogenität über den Messbereich, d. h. je Parameter ist entweder die Standard-abweichung oder der CV unabhängig von der Konzentration.
VBA-Lösung:
Die Daten werden eingelesen, wobei es eine Variabilität bzgl. der Zahl der Ausprägungen der Faktoren, der Messparameter und der Zahl der Proben geben kann. Es erfolgt eine Ausreißerdetektion. Ein Grafikfenster erlaubt das schnelle "Durchklicken" durch die Messergebnisse, Ausreißer sind markiert. Die Schätzung der Varianzkomponenten erfolgt mit einem in das Excel-Tool eingebundenen R-Programm. Die Ergebnisse werden in einem separaten, druck- und speicherfähigem Tabellenblatt abgelegt.
Beispiel: Tool Wertbestimmung mittels paralleler Wirkungsgeraden für Pharma-Prüflabor, inkl. Entwicklung neuer Kriterien für Gültigkeit der Experimente
Aufgabenstellung:
In einem bestehenden Tool wurden sehr viele Experimente entsprechend des Vorgehens nach Richtlinie (Kapitel 5.3 des Ph. Eur. 7 2011) für ungültig befunden (Signale der Signifikanztests auf Abweichung von der Parallelität bzw. von der Varianzenhomogenität). Hierfür waren die Ursachen zu ermitteln.
Methodische Lösung:
Die Signifikanztests wurden in der Richtlinie nicht adäquat angewandt, es liegt der Fall vor, dass die Nullhypothese nachgewiesen werden soll, wozu statistische Test nicht geeignet sind. Dies wurde auch in der Literatur beschrieben [Hauck Walter W., Assessing Parallelism Prior to Determining Relative Potency, PDA J. Pharmaceutical Science Technology 59:127-137)]. E
Es sind Äquivalenztests zu formulieren. Für die Parallelität wurde das Fieller-Konfidenzintervall für das Verhältnis der Anstiege genutzt. (In einer neueren Version der Guideline ist dieses Vorgehen mittlerweile auch vorgesehen - neben der alten Vorgehensweise.)
Weiterhin sind die Äquivalenz-Limits festzulegen. Hierfür wurden historische Daten verwendet. Es ergab sich hieraus die Aufgabenstellung, ein neues Tool zu programmieren. Diese Grenzen werden jährlich kontrolliert.
VBA-Lösung:
Erstellung eines Tools für eine Reihe typischer Experimente mit unterschiedlichen Designs sowie unterschiedlichen Anzahlen an Replikaten. Einbindung eines R-Tools zur Berechnung des Fieller-KI. Erkennung jeglicher Fehleingaben. Validierung durch Parallelprogrammierung in SAS sowie umfangreiche Testläufe. Die Ergebnisse werden in einem separaten, druck- und speicherfähigem Tabellenblatt abgelegt. Diese gespeicherten Ergebnisse können später zur Verifizierung der historischen Grenzen mit einem separaten Tool wieder eingelesen werden.
Literatur: Erarbeitung eines adäquaten statistischen Verfahrens
zur Auswertung von Parallellinien-Assays, 2014, S. 3. Link
